In Zapotec bauen Sie Tempel, Maisfelder und Dörfer in den drei Tälern rund um die Hauptstadt, um Ressourcen zu generieren, die für den Bau von Pyramiden, Opfergaben an die Götter und die Durchführung von Ritualen benötigt werden.
In jeder Runde wählen die Spieler gleichzeitig eine Karte aus ihrer Hand, um die Zugreihenfolge und die gesammelten Ressourcen festzulegen. Anschließend geben die Spieler abwechselnd Ressourcen aus, um neue Häuser zu bauen, auf besondere Fähigkeiten zuzugreifen, den Göttern Opfergaben darzubringen und Pyramiden zu bauen.
Am Ende der Runde ziehen die Spieler neue Karten vom Zentralmarkt, wobei die letzte nicht gewählte Karte zur Wertungsbonuskarte für die nächste Runde wird.
Nach fünf Runden erhalten die Spieler Punkte für Pyramiden, für ihre Position auf der Opferleiste und für ihre Ritualkarten. Der Spieler mit den meisten Siegpunkten gewinnt.